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恶性肿瘤转移的根源是肿瘤干细胞

      恶性肿瘤与良性肿瘤之间最大的不同就是易转移,恶性肿瘤的转移是实体瘤患者的主要死因。虽然对癌症的治疗手段发展很快,但是大多数都因为肿瘤的复发与转移而导致最终治疗失败。比如未发生转移的胃癌患者,经过治疗后其5年生存率为95%,但是发生远处转移的胃癌患者,其5年生存率仅为3%。

      恶性肿瘤转移是个复杂的多步骤过程,包括恶性瘤细胞离开原发瘤、通过各种途径抵达不相连续的部位停留、形成微小病灶、周围血液供应的生成等过程,最后成为转移癌或继发癌。恶性肿瘤通过淋巴道、血液、种植等方式转移。实际上只有约万分之一的癌细胞可以最终形成转移病灶。所以说这是一个极为特殊的癌细胞群。这类发生转移的恶性瘤细胞具有干细胞的特点。


什么是肿瘤干细胞

      最近20年关于癌症的根源最大的研究突破就是肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)的发现。 一系列研究都证实肿瘤干细胞确实存在,而且是癌症的主谋。

      肿瘤干细胞是指具有干细胞性质的癌细胞,也就是具有“自我复制”以及“具有多细胞分化”等能力的癌细胞。这类细胞与肿瘤的生长、转移和复发有密切的关系。肿瘤内有许多的细胞,其中只有一小部分是肿瘤干细胞。

      科学家们在越来越多的癌症中发现肿瘤干细胞的存在,比如急性髓性白血病、乳腺癌、大肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、恶性神经胶质瘤等。


为什么传统疗法不能控制恶性肿瘤的转移

      肿瘤干细胞的理论认为,因为现行的大多数放、化疗只能杀灭普通肿瘤细胞,但是对于杀灭肿瘤干细胞效果不佳。虽然肿瘤干细胞在肿瘤里只占一小部分,但是只要放、化疗没有杀死所有的肿瘤干细胞,就会有肿瘤细胞抗药性或是肿瘤复发的风险出现。因此,肿瘤干细胞被认为是造成癌症转移、复发和肿瘤对于放、化疗产生抗性的重要原因之一。

      若只针对普通肿瘤细胞做治疗,只是治疗了表象,续存的肿瘤干细胞仍会发展成肿瘤;若同时针对肿瘤干细胞做治疗,可以去掉根源,抑制肿瘤,阻止癌症的复发与转移。



肿瘤干细胞由于有以下特性,对放、化疗都有很强的抗性:

      1、抵抗细胞凋亡。这个机制包括TGF-β、hedgehog和抗凋亡家族蛋白的高水平表达。

      2、肿瘤干细胞在大多数时间均是处在相对静止状态(G0期)。现在临床上普遍使用的放疗和化疗药物主要是针对增殖旺盛的肿瘤细胞进行杀伤,而处在静止状态的大多数肿瘤干细胞能逃避传统肿瘤治疗方法的杀伤。

      3、表达高水平的多药耐药基因。肿瘤干细胞有迅速排泄毒物和药物的能力,对大量不同的化疗药物有耐性,比如阿霉素,紫杉醇等。

      4、肿瘤干细胞的DNA校对和修复能力显著增强。这使得肿瘤干细胞可逃避以损伤DNA为主的化疗和放疗。


NK细胞是最有效的能杀灭肿瘤干细胞的免疫细胞

      最近意大利、法国和美国的研究小组分别独立发现NK细胞对多种肿瘤干细胞(比如神经母细胞瘤、黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌、大肠癌的肿瘤干细胞)都能高效地进行杀伤,而且此杀伤作用比对普通癌细胞的杀伤作用更强。其可能的作用机制为:

      1、肿瘤干细胞往往HLA-I分子的表达量很低,无法对NK细胞的活性起到有效抑制作用。

      2、肿瘤干细胞表面的NK细胞激活受体相应的配体表达增加。比如在神经母细胞瘤干细胞表面高水平表达DNAM-1和NKp46配体, 在大肠癌干细胞中NKp30和NKp44配体高水平表达。

      人体内NK细胞无须特殊刺激信号诱导就可以对某些肿瘤干细胞(如大肠癌干细胞)进行杀伤。而对另一部分肿瘤干细胞(如神经母细胞瘤、黑色素瘤的干细胞),必须要有细胞因子参与活化的NK细胞才可以杀死。NK细胞的活化状态与其杀伤肿瘤干细胞的能力密切相关。

      这些研究为进一步探索利用NK细胞进行实体瘤的NK免疫治疗的可能性提供了理论基础,但是,如何在体外获得大量经过扩增激活的NK细胞成为了NK免疫治疗的关键。


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